Kajian Akademik: O-GlcNAcylation mengatur peradangan saraf mikroglial pada penyakit Parkinson

Abstrak O-GlcNAcylation, modifikasi pasca-translasi yang sensitif terhadap nutrisi, telah muncul sebagai pengatur utama proses kekebalan dan inflamasi. Namun, perannya dalam peradangan saraf dan perkembangan penyakit neurodegeneratif masih belum jelas. Dalam studi ini, kami mengeksplorasi bagaimana berkurangnya O-GlcNAcylation berkontribusi terhadap sinyal neuroinflamasi pada penyakit Parkinson (PD), suatu kelainan yang semakin diketahui melibatkan interaksi imun-metabolik yang tidak teratur. Analisis PD substantia nigra (SN) postmortem mengungkapkan penurunan yang nyata dalam tingkat O-GlcNAcylation global, bersamaan dengan peningkatan tanda-tanda neuroinflamasi dan dominasi keadaan aktivasi mikroglial pro-inflamasi. Dalam model tikus PD yang diinduksi lipopolisakarida (LPS), peningkatan farmakologis O-GlcNAcylation melalui glukosamin (GlcN) atau Thiamet-G secara signifikan memperbaiki defisit motorik, mempertahankan neuron dopaminergik positif tirosin hidroksilase (TH), dan melemahkan respons neuroinflamasi, termasuk aktivasi glial dan perakitan inflammasome. Dalam kultur mikroglial primer, peningkatan O-GlcNAcylation menekan ekspresi gen pro-inflamasi yang diinduksi LPS sekaligus meningkatkan fenotip anti-inflamasi dan homeostatis. Secara mekanis, peningkatan O-GlcNAcylation mengurangi aktivitas pensinyalan NF-κB dan mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi, sehingga memprogram ulang keadaan fungsional mikroglial. Secara kolektif, temuan ini mengidentifikasi O-GlcNAcylation sebagai modulator penting dari peradangan saraf yang dimediasi mikroglial dan menyoroti potensi terapeutiknya untuk gangguan neurodegeneratif terkait peradangan seperti PD