Kajian Akademik: Modifikasi RNA m6A epitranskriptomik memodulasi sinapsis pada penuaan dan pada model sinukleinopati tikus

Abstrak N6-methyladenosine (m6A) adalah modifikasi transkripsi paling melimpah pada RNA eukariotik, yang mengatur nasib RNA. Meskipun fungsi m6A dalam perkembangan otak mamalia telah dipelajari secara ekstensif, perannya dalam plastisitas sinaptik dan fungsi otak masih kurang dieksplorasi. Keterlibatan modifikasi ini pada penyakit Parkinson dan synucleinopathies lainnya baru saja dipelajari, dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Di sini, kami menyelidiki epitranskriptome m6A menggunakan MeRIP-seq pada tikus transgenik A30P-aSyn (aSyn Tg). Kami mengamati hipermetilasi gen sinaptik pada tikus muda aSyn Tg dibandingkan dengan tikus kontrol dengan usia yang sama. Metilasi berkurang seiring bertambahnya usia. Dengan menggunakan pencitraan imunofluoresensi dan analisis biokimia, kami menyelidiki lebih lanjut tingkat dan distribusi enzim pengatur m6A—penulis, METTL3, pembaca, YTHDF1, dan penghapus, FTO, di korteks, striatum, hipokampus, dan otak kecil aSyn Tg dan tikus kontrol, dan dalam kultur neuron kortikal primer. Meskipun kadar protein ini serupa, METTL3 ditemukan di nukleus dan di kompartemen pasca-sinaptik di neuron, menunjukkan bahwa ia mungkin berperan dalam metilasi di pasca-sinaps. Temuan kami menunjukkan bahwa perubahan dalam regulasi metilasi RNA m6A mungkin terkait dengan degenerasi saraf dan penuaan dan mungkin memainkan peran penting pada sinapsis